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   Gynecologic Oncology

婦科細胞病理學

鐘坤井醫師

前言:

婦科細胞病理目前已自組織病理學中衍生而出,獨樹一幟,尤其在診斷早期子宮頸癌症已佔有不可或缺的重要地位。根據以往一份加拿大的醫學報告指,作篩檢與不作篩檢族群之比較,發現兩者罹患侵犯性子宮頸癌的比率竟然分別是10萬分之4.54.4,所以子宮頸癌若能早期診斷,則罹患侵犯性子宮頸癌之機率,必然相對減少很多。

婦科細胞病理,尤其是用來診斷早期子宮頸癌,是從子宮內外頸部,採取活的或是剝落的細胞加以特殊柏氏染色(papanicolaou stain)而成,為最簡單、方便與準。以往一般抹片檢查是用柏氏分類法(papanicolaou classification)(如表一、二、三),但自1991年美國國家癌症研究所(NCI)為了使細胞學診斷與臨床所見能更加接近,另訂了一種新的制度稱為The Bethesda System,簡稱TBS(如附件一)。

    自全民健保實施後,婦女之抹片檢查已被納入免費之預防保健而使件數遞增,中央健保而使件數遞增,中央健保局為使全國婦女子宮頸抹片之診斷報告能達到一致性以利電腦之統計與追鏦,故綜合以上柏氏分類及TBS,另訂一套適用於本國之分類法(如附件二),以供給全國醫療院所遵行使用。


表一   Papanicolaou Classification(1954)

Class

Absense of atypical or abnormal cells

Class

Atypical cytology but no evidence of malignancy

Class

Cytology suggestive of but not conclusive for malignancy

Class

Cytology strongly suggestive of malignancy

Class

Cytology conclusive for malignancy

 

表二    Papaniclaou’s Classification

Class

Negative for malignancy

Class

Negative for malignancy. Inflammation

Class

a.Dysplasia

b.Suspicious for malignabcy cell

Class

Carcinoma in situ.

Class

 

Invasive Carcinoma:

a:Epidermoid Carcinoma

b:Adenocarcinoma

 

表三   柏氏分類法(Papanicolaou Classification)

PC

第Ⅰ類

正常

PC

第Ⅱ類

有異常細胞,但是良性。包括滴蟲陰道炎、組織修復、濾胞性頸管炎、頸管息肉等。

PC

第Ⅲ類

懷疑是惡性,但不能確定。

 

 

a:稍為懷疑惡性,可能是輕度異型上皮。據組織學的研究這個分類,被証明是癌的可能性有5%

 

 

b:相當懷疑惡性,可能是輕度異型上皮。這種分類,被証明是癌的可能性有50%

PC

第Ⅳ類

強烈地懷疑是惡性,可能是上皮內癌。

PC

第Ⅴ類

確定是惡性,可能是浸潤癌(包括微小浸癌)

備註:以上表一、二、三診斷是相同的,但解釋內容稍有差別。

 

<附件一>抹片判謮結果

Normal(WITHIN NORMAL LIMIT)

Normal ………………………………………………………………(1)

Infiammation or repair ………………………………………………(2)

Atrophy with inflammation …………………………………………(3)

ATYPICAL CELLS OF UNDETERMINED SINGIFICANCE

Atpical squamous cells ………………………………………………(4)

Atpical glandular cells ………………………………………………(5)

LOW-GRADE SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESION(LSIL)

Mild dysplasia(CIN 1)  ………………………………………………(7)

HIGH-GRADE SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESION(HSIL)

Moderate dysplasia(CIN 2)  …………………………………………(8)

Severe dysplasia(CIN 3)………………………………………………(9)

Carcinoma in situ(CIN 3) ……………………………………………(10)

SQUAMOUS CELL CARCINOMA…………………………………(11)

ADENOCARCINOMA………………………………………………(12)

OTHER MALIGNANT NEOPLASM ________________________(13)

OTHERS_____________ ……………………………………………(14)

Atpical glandular cells favor neoplasm ………………………………(15)

Atpical squamous cells favor HSIL……………………………………(16)

Dysplasia,favor HSIL …………………………………………………(17)

*此附件是摘錄全民健康保險婦女子宮頸抹片檢查單


細胞病理判讀結果後之處置與建議

正常細胞變化

(1)Normal(正常) …………………………………

(2)Reactive changes(反應性變化)

Infiammation(發炎) ……………………………

Repair cell(修補細胞) …………………………

Radiation changes(放射療法後的變化)………

(3)Atrophy with inflammation(萎縮性陰道炎) ………

不須處置

 

一般保守治療

不須處置

追蹤即可(按病情輕重,再決定追蹤之日期)

HPT*(參考備註)

非典型細胞

(4)Atpical squamous cells(ASCUS*)(非典型上皮細胞)

(5)Atpical glandular cells(AGCUS*)(非典型腺體上皮細胞)

三個月後重作抹片以及即時做陰道鏡檢查

低度上皮細胞病灶(LSIL*)

(7)Mild dysplasia(CIN 1)(輕微上皮細胞異形病變)

三個月後重作抹片以及即時做陰道鏡檢查

高度上皮細胞病灶(HSIL*)

(8)Moderate dysplasia(CIN 2)(中度上皮細胞異形病變)

(9)Severe dysplasia(CIN 3)(重度上皮細胞異形病變)

(10)Carcinoma in situ(CIN 3)(原位癌-即初期癌症病變)

做陰道鏡及病理切片檢查

 

癌症病變

(11)Squamous cell carcinoma(鱗狀上皮細胞癌)

(12)Adenocarcinoma(腺體癌症)

(13)Other malignant neoplasm(其他癌症病變)

做陰道鏡及病理切片檢查

 

其他

(15)Atpical glandular cells favor neoplasm(異形的腺體細胞變,懷疑有贅瘤變化)

陰道鏡檢查及做ECC*

(16)Atpical squamous cells favor HSIL

(17)Dysplasia,favor HSIL

(1) 做陰道鏡及病理切片檢查

(2)  如以上二者檢查都沒問題時,於3個月後再做抹片檢查

 

備註:
*CIN:Cervical intraepithelial neoplasia
*ASCUS:Atypical squamous cells of undetermined significance
*AGUS:Atypical glandular cells undetermined significance
*LSIL:Low-grade squamous intraepithelial lesion
*HSIL:High-grade squamous intraepithelial lesion
*ECC:Endocervical curattage
*HRT:Hormone Replacement Therapy:包括premarin(0.625mg)每晚吃一粒,共7天療程或者premarin cream,每晚陰道局部塗抹一次,共7天以及再加上抗生素療法。

有關婦科女性生殖道細胞病理學之診斷

      複層鱗狀細胞(Stratified squamous epithelium cell)

(a)     基底細胞(Basal cell):細胞來自基底層(Basal layer),呈圓形,大小約8-10u。細胞質少,染成深藍(鹼性)色。核圓形,大小約7-9u,與細胞質比率是8:10。染色質是粗顆粒狀。這種細胞在一般的細胞取樣中不易見到。

(b)     旁基底細胞(Parabasal cell):細胞呈圓或卵圓形,大小約15-25u。細胞質較多染成藍色,偶而有空泡出現。核圓或橢圓形,大小約8-13u,與細胞質比率是5:10。染色質是顆粒狀。

(c)     中間細胞(Intermediate cell):細胞大部份呈多角形(Polygonal),大小約30-60u。細胞質豐富,常會捲縮,偶而有空泡出現,染成藍色或粉紅色。核圓到橢圓形,大小約10-12u,與細胞質比率是2:10。染色質是細顆粒狀。

(d)     表層細胞(Superficial cell):細胞大、薄、透明,且多角形(Polygonal),大小約40-60u。細胞質豐富,染成橘色和伊紅色。核圓到橢圓形,大小約5-7u,核也會有濃縮,與細胞質比率是1:10

 

      子宮頸柱狀細胞(Cervical columnar cell)

柱狀細胞(Columnar cell)可出現有纖毛(Cillia)或者無纖毛兩種細胞形態,它們可能排成單排(Single string)、柵狀(Palisaded)、片狀(Sheet like)或者三度空間腺體狀(Acini)的結構。

在顯微鏡下,若細胞因人為採樣,因磨損而脫落者,細胞由側面看,單細胞呈柱狀,由上或下看單細胞呈多角形,而細胞群呈蜂窩狀排列,若細胞是因自然脫落,則多半呈現圓形,細胞大小不一,通常比子宮內膜細胞大1.52倍。

柱狀上皮細胞可分為纖毛、非分泌及分泌細胞。其中分泌性細胞呈現杯狀形狀,在細胞質的一端充滿著分泌物,而把核擠到細胞的另一端(即近基底膜端),核呈圓形或卵圓形,大小相同,呈分佈均勻細顆粒狀嗜鹼性染色質。

 

      子宮頸儲備細胞(Reserve cell)

為具有多種潛在能力的細胞,在組織學上是位於柱狀上皮細胞的尾端(即近基底膜處),只有在儲備細胞增生的時候才可見於抹片中,它們通常排列成片狀(Sheet),但細胞間的界線並不清楚,它們是小卵圓形或多角,含有疏散而纖細的空泡及嗜鹽基性的細胞質,核位於細胞中央,為圓形或卵圓形,偶爾會出現腎形,並含有一縱軸溝或皺褶,染色質纖細,有數個染色中心粒。在抹片中,單個儲備細胞無法與小的組織(Histiocyte)、子宮內膜的間質細胞(Stromal cell)明顯區分。

 

      子宮內膜細胞(Endometrial cell)

子宮內膜細胞會因月經週期、停經、服用藥物、子宮內避孕器及細胞收集方式而有所不同,主要分為腺體細胞(Glandular cell)及間質細胞(Stromal cell)。在有排卵的月經週期,表層子宮內膜會因排卵前、後體內性荷爾蒙波動有變化,分為排卵前的增殖期及排卵後的分泌期。於增殖期時,腺體細胞常呈分散性及重疊成塊狀(Cellular clump),其核呈圓形或橢圓形,大小(Size)相等,大約為白血球之2-3倍,小於柱狀細胞1.52倍,染色質濃染、呈顆粒狀分佈;細胞質量少,邊緣不清楚。於分泌期,核圓形,染色質淡染,呈細顆粒狀分佈,細胞質較濃染,邊緣較清晰,細胞群成蜂窩狀聚集。間質細胞細長,細胞質淡染,邊緣不清晰,其核呈橢圓及長橢圓形,大小(Size)不等,染色質呈濃染的顆粒狀分佈。同時出現在背景上的細胞有組織細胞(Histiocyte),大單核球(Monocyte)及淋巴球(Lymphocyte)等。

 

      子宮頸鱗狀上皮化生(Cervical squamous metaplasia)

化生現象是由於增生之儲備細胞(Reserve cell hyperplasia)通過柱狀上皮,進而轉化成為鱗狀上皮之過程,或者也可說是由鱗狀上皮取代柱狀上皮的變化過程叫做化工現象(Metaplasia)

(a)  成熟化生細胞(Mature metaplasia)

成熟化生細胞,呈多稜角形,細胞間形成細胞形成細胞間橋(cellular bridge),呈薄板狀(sheet)排列,大小類似中層細胞,細胞漿豐富哺嗜青色,沒有空泡,染色質呈細網狀。

(b) 未成熟化生細胞(Inmature metaplasia)

未成熟化生細胞,大小類似旁基底層細胞,細胞較圓形,其邊緣清楚,細胞漿有空泡,中等度濃染,染色質呈現細網狀且均勻,細胞排列比較鬆散。

 

      輕度異形增生和人類乳突狀病毒感染(Mild dysplasia;LSIL with HPV infection)

核稍微增大且形狀不規則,染色質量增加,分佈均勻,微粗顆粒狀。核的變化有雙核(binuclear)或多核(multinuclear),核的周圍有空洞(Perinuclear halo),這種細胞叫做Koilocyte。核異常(Dyskaryosis),細胞有時會有角化不良(Dyskeratosis)或角化不全(Parakeratosis)的現象,其大小和中間層扁平細胞(Intermediate squamous cell)差不多,形狀稍不規則,於有HPV感染時細胞邊緣顯著濃染。

 

      中度異形上皮(Moderate dysplasia CIN,HSIL)

主要細胞質為中間層型(Intermediate type)的結構不良細胞(Dysplastic cell),細胞多為孤立散在性分散於抹片中,細胞間的界限清楚,細胞核濃染,染色質呈細顆粒狀,核仁不常見。核:質比例增大。

 

      重度異形上皮(Severe dysplasia CIN,HSIL)

這些結構不良細胞大部份發生在中層及旁基底層的部位,細胞是散在性分佈,核較圓形,核緣呈不規則狀且厚薄不均,染色質分佈均勻,呈細及微粗顆粒狀,有時可見核仁,各個細胞的細胞核,其大小相差不大,核:質比例很高,通常和原位癌細胞不易區別。

 

      原位癌又叫上皮內癌(Carcinoma in situ)

細胞形狀以旁基底型及基底型較多,細胞較不規則分佈於抹片上,核與質比(N/C ratio)極大(80%以上),核濃染且大(20-30u),核緣較厚,染色質呈現粗顆粒狀,核仁少見,各細胞的細胞核開始有大小不一出現,於組織學上整個上皮全層被N/C比大的小型癌細胞所取代,於組織學上呈現出欠缺層次(Loss of stratification)及欠缺極化(Loss of polarity)

 

      原位癌伴有微小間質侵襲(Carcinoma in situ with minimal stromal invasion)

原位癌伴有微小間質侵襲之細胞像與原位癌類似,但比原位癌容易出現多形性(Pleomorphism),核明顯增大變形,染色質濃染,粗顆粒狀,有些細胞質可見到空泡形成,有時也可看到細胞封入像(Canniblism,似食肉動物之眼睛)

 

      鱗狀上皮癌(Squamous cell carcinoma)

可分為非角化型(Non-keratinizing)及角化型(Keratinizing)兩種上皮細胞癌。

(a)     非角化型上皮癌:細胞與細胞核大小不相同,無數的核小體(Chromo-center)形成大顆粒或粗線條以及出現巨大核仁。染色質濃染且粗顆粒狀,呈青染性。核與質比不顯著增大(N/C retio)。核緣增厚且濃染。

(b)     角化型上皮癌:其細胞呈多形狀(Bizarre cell),如蝌蚪狀(Tadpole cell),蛇狀(Snake cell)以及雪茄煙狀。核與質比有時不顯著增加,細胞質比時不顯著增加,細胞質呈多染色,但較常出現嗜伊紅性(Eosinophila),核大小與形狀不一,染色質濃染,呈無構造狀或者呈墨漬狀(Ink dot),核小體幾乎無法辨認。

      子宮頸腺狀零期癌症AIS(Adenocarcinomain situ)

其細胞常常整片(Sheet)剝落下來,整群擠在一起,細胞會重疊,有時會有腺體狀(Acini)的構造,細胞核中等度濃染且體積增大,N/C比例大增,比鄰的細胞所形成的蜂窩狀結構(Honeycomb pattern)消失,核的大小及形狀不同,在細胞群周圍的核,排列成柵欄樣(Palisading),也有人比喻為,其低倍鏡下看細胞塊(Cell clusters)的周邊,核的排列好像羽毛樣(Fethering),為其特徵,核仁或不顯著。

 

      子宮頸腺癌與扁平上皮癌混合型(Adeno-squamous cell carcinoma)

這種混合型癌症,其中扁平上皮癌大部份是屬於大型細胞(Large cell type)或是角化型細胞(Keratin type)此種混合型癌細胞診斷比較困難,因為到底是扁平細胞癌與腺癌同時存在,或是腺癌細胞化生為扁平細胞,此時需要做生體切片(Biopsy),利用組織病理學的結構(Histopathological picture)來看比較容易確定。

 

      子宮頸腺癌(Adenocarcinoma of cervix)

細胞群(Cell cluster)呈腺體狀(Acini)排列。核大小不一(Anisokaryosis),核增大,染色質為濃染的粗顆粒狀且分佈不規,核邊緣明顯濃染,有時細胞質內有粘液、空泡會把細胞核擠到一邊,有時細胞質會有巨大核仁(Macronucleoli)出現,細胞質有時會有顆粒性物質存在。於人類乳突病毒(HPV)18型感染時,最容易發生。

 

      子宮體內膜腺癌(Endometrial adenocarcinoma)

一般而言,其癌細胞比子宮頸癌細胞小,分化好一點的癌細胞其比正常細胞核稍大,分化越差的癌細胞其核越大,核仁也較大,染色質濃染的程度也較少,邊緣不清楚,有呈花邊狀,有時會染成青色(Cyanophilic),常見細胞質內有空泡(Vacuole),空泡內有白血球(也是一種)一般細胞像會出現腺跑狀(Acinus)及三度空間(Three dimension)等。

 

 

不正常細胞核大小之比較

Reative cellular chagnes asscoiated with inflammation

      Minimal nuclear enlargement(1.5-2x the area of intermediate cell,but endocervical cell not in cluded)

 

ASCUS(cont.)

      Nuclear enlargement(2.53x of intermediate cells)

      Atmicai metaplastic cell

    -1.5.2x the area of normal metaplastic cell

    -or 3x the area of nonnal intermediate cell

    -reactive VS.HSIL

 

LSlL(10W grade squamous intraepithelial lesion)

 

      Mature or superf1cial cell abnormalitites

      >3x area of intermediate cell with N/C incr.

 

Atypcial endocervical cells of undetermined significance(AGUS)

      Atypcial endocervical cells, favor reactive

-enlarge unclei up to 3-5x the area of normal en docervical unclei

 

Mean nuclear area of normal cells

Cell area of neutrophils

2530 sq. microns

Intermedicate squamous cells

3613 sq. microns

Endocervical cells

53.68 sq. microns

Subcolumnar reserve cells

50.06.4 sq. microns

Immature sq. metapl. cells

50.912.4 sq. microns

Mature sq. metapl. cells

51.49.5 sq. microns

Endomeetrial cells

36.64.5 sq. microns

 

The mean nuclear size of abnormal cells

Squamous Dysplasia(SIL)

16788 sq. microns, 5x normal

Squamous Carcinoma in situ(HSIL)

10933 sq. microns, 3x normal

Squamous Carcinoma, Invasive

7727 sq. microns, 2x normal

Adenocarcinoma, Cervix

9128 sq. microns, 2.5x normal

Adenocarcinoma, Endometrium

6817 sq. microns, <2x normal

 

扁平上皮化生異生(異型上皮)的區別診斷

 

扁平上皮化生

輕度異生中等度(異型上皮)

高度異生上皮內癌(異型上皮)

分化

輕度=++

中等度=+

核、細胞質比

正常

輕度增大

增大

細胞質

豐富,嗜深藍色,小空泡

中等度,嗜藍色,小空泡

少量,嗜藍色有時呈嗜伊紅性(eosinophilic)

細胞境界

分別呈分離及鑄型狀,但有時會形成細胞間橋。

呈分離狀,但有時會呈鑄型狀及細間橋

呈分離狀

核膜

圓滑,均衡染色

輕度不規則,不均衡染色

不規則,鋸齒樣不均衡染色

核形與大小

正常

輕度多形性

中等度多形性

染色性

正常

輕度過染

過染

染色質(chromation)

均等,微細顆粒或網狀

均等,微細顆粒或網狀

篩目狀

不規則的染色質中心

(chromocenter)

核小體

-中等大

-中等大

很少會出現

備註:扁平上皮化生(Squamous metaplasia)                輕度異生(Mild dysplasia, CIN I)

            中等度異生(Moderate dysplasia, CIN II)           高度異生(Severe dysplasia, CIN III)

            上皮內癌(Carcinoma in situ, CIN III)

 

 

 

重度異型上皮與下皮癌細胞學上的比較

細胞特徵

重度異型上皮

上皮內癌

細胞大小

比較大的細胞

旁基底型,基底型的小型細胞較多

細胞質

細胞境界明顯,廣闊的細胞質

狹窄的細胞質,細胞境界不明顯,不鮮明

均等分佈、細顆粒狀的染色質核緣薄而規則,有時可見到核小體

染色質常呈顆粒狀,不規則性分佈核緣厚而不整,核小體幾乎很少見到

多樣性

中等度

很明顯

 

惡性細胞的判定基準

1.細胞核的異型

.核異型

(2)     N/C(核與細胞質之直徑比,核佔優勢)

(3)     濃染性,但癌或是非癌細胞都可因核濃而呈濃深性。

(4)     構造異常,染色質的模樣有不正常、伸長及不規則的輪廓(凹陷、溝、分葉、分芽)

(5)     核小體增大、增加

(6)     多核

(7)     核分裂

(8)     核緣肥厚

(9)     變性變化(異常細胞、退色、消失)

.細胞質變化

(1)     嗜伊紅性

(2)     在腺癌中常見封入(inclusion)及貪食(phagocytosis)等現象。

(3)     在腺癌或內膜搔爬後常見細胞質中呈空胞狀。

.細胞全體的變化

(1) 異常增大

(2) 變形

(3) 退行變化或是壞死

2.        細胞相互關係

(1)     各細胞形狀、核形狀不一

(2)     細胞核大小不同anisoaryosisytosis

(3)     細胞境界不明顯

(4)     特殊形狀之層狀及密集胞

(5)     食入細胞(cannibalism)之出現

3.        間接的特徵

(1)     出血

(2)     淋巴球細胞的出現

(3)     組織球細胞的出現

(4)     多核白血球的出現