子宮頸癌篩檢的改進（Update）

 

傳子宮頸防癌抹片檢查是預防子宮頸癌最好的方法，可是台灣現狀子宮頸抹片的缺失， 除了低篩檢率外， 另一項便是高偽陰性， 所以如何降低子宮頸抹片的偽陰性也是應努力的方向。近來關於子宮頸抹片檢查的準確率， 總結是大家都很擔心子宮頸抹片檢查的錯誤率， 擔心會因子宮頸抹片診斷誤差引起婦女朋友的權益及健康受損，有的擔心會因此而使得婦女朋友對子宮頸抹片失去信心，進而影響婦女朋友接受子宮頸抹片檢查的意願，導致全民努力推廣的子宮頸抹片檢查篩檢率降低。子宮頸抹片檢查的診斷正確率到底有多少呢? 一般而言約為百分之六十至七十左右， 1997 年美國十大醫學中心針對子宮頸抹片的診斷正確率做全國性的臨床實驗，其中包括耶魯、哈佛等知名大學醫學中心，針對一萬名婦女檢討各醫院的子宮頸抹片檢查正確率， 結果顯示發現有31%的假陰性。 因此子宮頸抹片檢查的錯誤常會不可避免， 也常常因此沒有檢查出子宮頸病變而導致延誤早期診斷的情形， 我個人認為在台灣提高子宮頸抹片的品質和推廣子宮頸抹片是一樣的重要。 要提高子宮頸抹片的品質， 最主要的工作， 便是醫師、醫檢師、以及病理醫師的教育訓練， 有訓練品質好的人， 才有品質好的子宮頸抹片檢查。尤其重要的是在心態上每一位醫護人員不要以為子宮頸抹片是一種簡單容易的檢查， 因而在檢查動作或判讀上輕忽怠慢， 小小的疏忽常會導致婦女朋友終生的遺憾。

 

但並不是代表子宮頸抹片假陰性就一定會延誤導致癌症， 這主要的原因是因為沒有被檢查出來的子宮頸抹片許多是屬於低度變性的異常， 這種低度的變性常會被誤認為正常。 子宮頸癌多數是屬於緩慢生長發展的一種癌症， 通常癌症的形成需要五到十五年的時間演變， 所以婦女們必需每年定期作子宮頸抹片檢查， 利用多次的定期檢查來診斷篩檢子宮頸病變來避免有遺漏的地方， 所以定期的子宮頸抹片檢查是子宮頸癌防癌篩檢很重要的重點， 並不是一次的抹片檢查就可以了。

現行的子頸抹片檢查，是1943年由Papanicolaou發明，也是至今仍採用的方法。近年來子宮頸抹片檢查有許多更進步和更準確的進步方法， 其中包括採檢塗抹方式改變、電腦輔助判讀、 以及生物基因檢驗等，針對改進方案我們說明於後：

 

1.           Cervicography ( sensitivity:84%, specificity: 60% )

2.           Thin-layer cytology

3.           Computerized screening system

4.           Biochemical assistance using HPV test

5.           Speculoscope

6.           Immunohistochemistry stain

7.           Telomerase

 

 

1.  電腦輔助子宮頸抹片篩檢 (Computerized Automation in Cervical Screening Program)

現今新發展的電腦輔助子宮頸抹片篩檢方式，大大提高了子宮頸抹片檢查的準確率，電腦子宮頸抹片不是用電腦代替醫師來做子宮頸抹片檢查採樣， 而是用電腦幫忙病理醫師組織判讀，電腦子宮頸抹片篩檢可以將判讀檢查的準確率提高至百分之九十五左右， 我認為這是一種很好的檢查方法， 如果沒有經濟負擔考慮的因素的話 (現在檢查一次約自費800-1000元)， 電腦輔助子宮頸抹片篩檢方式不失為另一種可以提供婦女朋友自費選擇的方式， 但是需要強調的是，電腦子宮頸抹片篩檢方式是不能取代傳統子宮頸抹片， 經臨床醫學的證實， 它只能被用來做輔助的角色。

現在我將臨床上至今已發展出來的電腦子宮頸抹片輔助篩檢方式介紹如下：

 

l       Neopath - Autopap  (prescreener mode )

Autopap 在1997 年獲得美國 FDA 通過核准使用，用在篩選所有抹片量中的25% 做為免除人工顯微鏡判讀， 其餘75% 的抹片仍將由病理醫師以人工顯微鏡判讀， 因此使用方式是先將所有抹片經由 Autopap 篩選判讀，將其中的25% 免除人工判讀作業， 其餘75% 的抹片交由病理醫師以人工判讀， 同時此百分之七十五的抹片， 電腦會預先標出十五處最可疑的抹片細胞異常地方， 來幫助病理醫師以顯微鏡判讀。

本方法的優點是： 1. 可以減少病理醫師顯微鏡判讀作業的百分之二十五工作量， 2. 可以作為第一線抹片(primary screen) 判讀使用。 缺點是 1. Autopap 在 FDA 僅限制在子宮頸癌低流行率的地區使用， 如美國、 歐洲等。台灣是屬於子宮頸癌高流行區域， 故不符合使用。 2. 有關 “Autopap預先標出十五處可疑的細胞異常地方來讓病理醫師方便判讀”， 此部份並未獲得美國 FDA核准採用此方式來作業， 因此病理醫師不能只判讀此標出的部份， 仍然須看全部抹片細胞， 因此沒有減少此部分的工作量。 3. 經由 Autopap 篩選將其中的25% 免除人工顯微鏡判讀， 等於此部份的抹片判讀未經醫師判讀， 此方式違背衛生署規定：醫療行為診斷必須由醫師親自執行。 因此25% 未經醫師判讀的抹片現狀是屬違法， 除非修法更改。 4. Autopap 仍無論文顯示可以降低抹片的偽陰性， 因此仍無法提高子宮頸抹片的品質與準確性。

 

l       Papnet - 電腦輔助抹片系統－ (neural computer screening system)

Papnet是1995年獲得美國 FDA 通過核准使用，利用類神經網路電腦Neural Network做影像分析，逐一檢查每個抹片，每一片抹片挑出128個最可疑細胞，以400倍照相下來送至檢驗室做進一步判讀，抹片細胞經由電腦螢幕放大加上顯微鏡檢查，來鑑定癌症細胞以做診斷報告。這種電腦抹片診斷儀器，比傳統顯微鏡檢查下之抹片診斷能較正確及減少誤差，但也有缺點，就是如果碰到整團擁聚再一起的細胞群時，有時也會無法準確辨識出來。

本方法的優點是： 1. 電腦輔助Papnet系統的敏感度高達95%。明顯降低篩檢偽陰性的錯誤率。 2. 可以做為抹片的 quality control使用。 缺點是： 1. 它必須要病理醫師與電腦輔助系統一起判讀檢查 (雙重檢查)， 因此有些病理醫師不習慣與電腦一起工作， 如果對電腦生疏， 有些病理醫師會認為會降低工作效率。 2. Papnet不可以作為第一線抹片判讀使用(primary screen)。 3. FDA 認可Papnet  於美國僅適合用於針對抹片結果為正常的覆檢使用， (rescreening) 。

Papnet現狀是健保不給付，自費800-1200元。、美國健康保險系統（如HMO、BLUE CROSS）已經採用Papnet； 澳洲、芬蘭、與英國國家健保則使用 Papnet 作為作為第一線抹片判讀系統使用(primary screen)  。

 

l       Prima

是Papnet 新發展的電腦判讀儀器，這第二代電腦抹片系統稱為 Prima，  是設計做為子宮頸抹片第一線判讀使用(primary screening)， 系統內容類似上述的Papnet。 但此方法仍會遇到如同 Autopap 的問題， 就是抹片判讀未經醫師判讀， 違背衛生署規定醫療行為診斷必須有醫師親自執行的規定。

 

2.       Thin-layer preparation thechnique.

於傳統的抹片塗抹時，在玻璃片上偶而會有細胞凝聚在一起，引起診斷判讀誤差。為避免這種現象之發生，在最近有新的方法可以把子宮頸表面之分泌物先經特別溶液處理使之稀釋，再利用細胞沉澱法做成抹片，則可做成分布均勻而沒有重疊及凝聚現象的理想抹片， 一般成本約需美金5 元。 此方法可以降低 ASCUS 的比率及抹片偽陰性。

 

3.        Biochemical assistance using HPV test，人類乳突狀病毒檢測

近年來由於生化檢查方面的許多進步， 人類乳突狀病毒的生化檢查在輔助早期診斷子宮頸癌的運用上， 已很有發展潛力， 至今已有多篇醫學文獻報告證實，使用檢測人類乳突狀病毒，對於輔助子宮頸癌及癌症前期的早期診斷、 以及降低子宮頸抹片的偽陰性上有很大的臨床應用價值。 因此我將人類乳突狀病毒檢測介紹如下：

 

乳突狀病毒

子宮頸癌形成的原因現今已知與乳狀突病毒 (HPV) 有密切關係。當子宮頸上皮細胞受到感染，並由此乳狀突病毒提供子宮頸額外的核酸 (DNA)，子宮頸細胞便容易發生突變而產生癌症。人類乳突狀病毒總計至今已有九十種以上， 人類乳突狀病毒可分為“低危險亞型”與“高危險亞型”兩大類。 現今已經知道至少有35種高危險亞型的人類乳突狀病毒是與子宮頸癌的發生形成有關，其中最重要與常見的型態種類有HPV-16, 18, 31, 33, 35, 52, 58等數種，而這些高危險亞型的人類乳突狀病毒感染與子宮頸癌前期病變或子宮頸癌的相關性，約在百分之80 至90之間， 至今許多醫學論文也都已證實人類乳突狀病毒是導致產生子宮頸癌最主要的原因之一， 總結這些相關論文，可得下列數項結論：


乳狀突病毒的染色體基因可分為 ” L ” 與 ” E ” 兩大類，當子宮頸細胞感染乳狀突病毒後，乳狀突病毒的染色體基因便進入人體的子宮頸細胞中，當乳狀突病毒的染色體E2斷裂後， 它的病毒基因便會和子宮頸細胞的染色體基因結合，這樣病毒的E6基因便會和子宮頸細胞的癌症抑制基因 (tumor suppressor gene P53) 結合, 而阻礙了P53基因抑制細胞過度生長的作用，同時E7會和子宮頸細胞的E2F酵素結合, 而導致另一個癌症抑制基因 (Rb-E2F) 的控制細胞增值功能喪失，就因為E6及E7的作用，便會導致子宮頸細胞的增值失控與癌病變形成。在子宮頸癌形成原因中，僅有少數是與乳狀突病毒沒有關聯的，其原因可能的是直接在子宮頸細胞的癌症抑制基因 (P53, Rb) 上的基因突變，而導致癌症抑制基因的功能喪失，進而產生癌病變。


乳狀突病毒的感染途徑主要為經由性行為接觸， 或經由血液及體液感染， 不過亦可以經由懷孕與生產途徑來傳染， 現今已知有多位性伴侶，年齡過早有性行為，或與色情職業的高危險對象發生性行為等的不安全性行為，均會增加乳狀突病毒的感染機會。我們先前的研究已顯示在 台灣，乳狀突病毒在有性行為女性的感染率約為百分之十五至二十五左右，不過在未婚沒有性行為的年輕女性亦有約百分之四至七的感染率，亦有文獻報告指出在美 國大學年輕未婚女學生的感染率約有三分之一， 其中四分之一將會形成病毒的持續性感染(persistent infection)，而高危險亞型HPV持續性感染的婦女中、約三分之一將來會形成子宮頸癌前期病變 (CIN)， 如罹患CIN未被治療或未被發現， 則 4% (CIN I) 至30% (CIN III) 的患者將來會演變成子宮頸癌，所以高危險亞型的HPV持續感染婦女，是很需要被照顧的子宮頸癌高危險群。所以對乳狀突病毒的感染認知與衛教將會是一個是很 重要的課題。


1. 感染人類乳突狀病毒的婦女，四分之一將會形成乳突狀病毒的持續性感染者。

2. 許多醫學文獻已證實感染高危險亞型人類乳突狀病毒的婦女約三分之一會形成子宮頸癌前期病變。

3. 子宮頸癌前期病變患者如未治療或未被發現， 則 4% (CIN I) 至30% (CIN III) 的患者將來會演變成子宮頸癌。


基於上述原因， 所以大家已有共識：如果婦女感染高危險亞型的人類乳突狀病毒﹙HPV DNA type 16、 18、 31、 33、 35、 39、 45、 51、 52、 56、 58、59、 及 68﹚， 那麼她就是屬於子宮頸癌的高危險族群了。 因為已婚的婦女約百分之二十是有人類乳突狀病毒的感染， 而這些也正是好發子宮頸癌的高危險群婦女， 然而現在台灣只有百分之二十至三十的已婚婦女是有做過子宮頸抹片檢查的， 所以遺漏了很多的潛伏患者 (平均計算， 遺漏了百分之七十的高危險群)， 所以以類似“肝癌的肝炎病毒檢驗模式”， 利用乳突狀病毒基因檢測來做子宮頸癌高危險群的篩檢，經由乳突狀病毒的基因檢驗技術， 事先得知哪些婦女是屬於較容易發生子宮頸癌的高危險群婦女，那麼將可以提高這些婦女對疾病的認知，讓他們對疾病不再有漠視的情形存在，進而提高這些婦女定期做子宮頸抹片的意願。雖然人類乳突狀病毒的感染，至今仍無有效藥物可供治療， 但是對於這些較易發生子宮頸癌的婦女， 以密切追蹤及觀察來面對、並衛教定期做子宮頸抹片， 將可以避免遺漏了這些屬於較容易發生子宮頸癌的高危險群婦女不去做抹片。


現今許多國家已經開始採用人類乳突狀病毒的基因檢驗來做全國婦女的子宮頸癌高危險群篩檢， 其中包括英國、歐聯 (丹麥、瑞典)、紐西蘭等， 美國也已開始著手評估其臨床價值， 其中英國並已有初步文獻報告刊登於國際癌症雜誌。 總結來說， 這些論文認為婦女子宮頸癌高危險群篩檢可以降低全國(英國) 婦女30% 到 60% 的子宮頸癌罹患機會； 英國女性 (15歲以上) 如果一生只做一次人類乳突狀病毒的高危險群檢驗， 則可以降低30% 罹患子宮頸癌的機會， 如果每五年做一次人類乳突狀病毒的基因檢驗， 則可以降低60% 得到子宮頸癌的機會。

我們研究小組利用人類乳突狀病毒的檢測， 對子宮頸癌的先期研究顯示， 人類乳突狀病毒檢查對於子宮頸癌或是子宮頸癌前期的相關性有百分之84， 而子宮頸抹片檢查對於子宮頸癌或是子宮頸癌前期的偵測準確率為百分之71， 如果合併此兩種檢查， 則對於子宮頸癌或是子宮頸癌前期的偵測準確率可以提昇至百分之91， 這結果顯示人類乳突狀病毒的檢查，確實可以提高子宮頸癌的早期診斷； 近年醫學論文也認為，人類乳突狀病毒的檢驗比同時間多次的反覆抹片更俱有早期診斷的臨床意義，所以在子宮頸抹片檢查的推廣政策下， 實施乳突狀病毒檢驗是可以輔助子宮頸抹片檢查，並提高異常子宮頸的檢出率、及降低子宮頸抹片的偽陰性。


人類乳突狀病毒的檢測，除了運用在提高抹片篩檢率、 降低偽陰性外，也可以運用在下列幾個方向：

1. 對抹片為 ASCUS或LSIL 的診斷， 可以提高正確率與降低偽陽性， 如檢測為病毒陽性， 則需做陰道鏡切片或進一步的圓錐切片。

2. 對做過圓錐切片的病歷， 可以運用人類乳突狀病毒的檢測作為復發的預測指標、 或作為邊緣是否完整的生化指標。

3. 針對做過放射線治療的病患， 因抹片判讀常受到放射線影響而不容易判讀， 導致許多的偽陽性與偽陰性，因此可以運用人類乳突狀病毒的檢測作為抹片的生化指標。

4. 針對高齡婦女的癌症篩檢，人類乳突狀病毒的檢測準確性與子宮頸抹片有同等準確效益。

 

子宮頸防癌抹片中心工作內容

1. 以耐心及愛心指導病患填寫子宮頸細胞抹片檢查單。

2. 協助不識字病患完成子宮頸細胞抹片檢查單之填寫，並核對健保卡。

3. 若病患忘記病歷號碼， 問其身分證號碼後。若病患未曾到醫院就醫， 抽屜內取一份新病歷 , 填寫初診單 ,下班前送到醫院一樓掛號櫃台即可完成資料建檔。

4. 8:30-9:00整理並擦拭桌面、 沙發、更衣室及檯面，清點鴨嘴共80付。

5. 使用鴨嘴前需點清每盤鴨嘴及Forceps 數量是否各有10支。

6. 16：30之前填寫單子(註明更換數量)， 自行將鴨嘴推至CSR更換。

7. 注意檢查者年齡是否小於30歲或一年內第二次檢查， 需勾選 œ S49-010 項目 ( 自費 150元 ) 。

8. 子宮頸細胞抹片檢查單資料要填寫完整，鄉鎮代碼參考Clear Book 填寫。

9. 玻璃片上使用鉛筆填上病患姓名及病歷號碼或用條碼黏貼。

10.檢查單第三聯當日下班前，送至醫院一樓批價櫃台給批價人員。

11. 資料需輸入電腦建檔，當日下班前輸完，再將玻璃片、檢查單第一.二聯送至婦產科門診，請工讀生送往病理科 (檢查單排列順序須與玻片順序相反 ) 。

12. 每日16:30前需至到婦產科門診辦公室取回報告輸入電腦建檔，需將報告區分成Normal及Abnormal兩種，交給工讀生即可。

13. 接受抹片檢查之婦女每人發送一本健康護照。

14. 可至各科門診區發宣傳單，鼓勵病患及家屬接受抹片檢查。