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   Gynecologic Oncology

Chemotherapy的基本介紹

 

腫瘤的基本特性

談到化學治療,首先要認識腫瘤的基本特性。以Cell Cycle來看,化學治療之所以能殺死腫瘤細胞,是因為腫瘤細胞經常在Cell Cycle中進行分裂繁殖。同樣的,它的毒性影響所及的頭髮,胃腸和骨髓的細胞,也是因為在Cell Cycle之中而受到影響。

臨床上可以偵測到的腫瘤,大約是一公分大小。這樣的腫瘤,大概經過三十代的細胞分裂,細胞數約十的九次方。假如我們從十的九次方開始對病人治療,沒有把病人cure,臨床上腫瘤就重新開始繁殖,然後我們又再施予化學治療,腫瘤細胞又再度減少,如此周而復始。假如能夠cure,最後的階段,有一些residual tumor,需要靠immune mechanism來解決,這是理想狀況。大部分病人,腫瘤都會繼續繁殖,到十的十二次方左右,造成死亡。十的九次方以前的腫瘤,臨場上無法監測得知,稱作latent growth。化學治療,如果要達到最理想,最好是在latent期間就開始。所以如何增加detection的能力,值得探討。

 

Chemotherapy作用機轉

Chemotherapy依作用機轉不同,可以分成以下六類(表一)。舉例來說,alkylating agent常用的像cisplatin,說到antimetabolite就有5-FU和gemcitabine。Antibiotics有anthracycline (adriamycin),mitomycin等。Vinca方面,傳統的有vincrisine,vinblastine現在又有taxol,taxotere。有一些機轉比較特殊,例如,DDT提煉出來的,就不列在以上各類的範圍類。

  表一

  Chemotherapeutic Agents  

*alkylating agents

*antimetabolites

*anti-tumor antibiotics

*plant alkaloid

*hormone agents

*miscellaneous

 

化學治療前的準備

  進行化孚治療之前,任何physician,必須有一些基本的考量。首先是對於要治療的疾病,natural course的了解,對於我們做要使用的藥物,pharmacology的了解,它對於腫瘤的效用不管是in vitro或是in vivo有什麼effect,還有臨床上病人的狀況,包括營養狀況,感染的狀況,血液相的情形,還有心理情緒的評量,以及活動度。另外,還要注意病人,有一個好的vascular access,以避免衍生不必要的副作用。由於腫瘤和化學治療本身,都容易產生許多問題與副作用。所以還要有好的supportive care,以及monitor病人的能力。例如病人治療之後有不舒服症狀,我們要知道那是chemotherapy副作用還是disease progression,才能選擇正確的處理方式。

 

藥物與劑量的原則

現在對chemotherapy 的觀念,認為combination therapy比single agent來得有效,所以很多人到腫瘤科病房,會被各種combination搞的暉頭轉向。Combination的原則,首先,只有證實有效的藥物, 才會被使用。例如我們要治療肺癌,cisplatin和gemcitabine,都是被證實有效的藥物,而且它們的作用機轉不同,所以這種 combination是不錯的選擇。再來,這些藥物的毒性,最好各不相同。例如cisplatin以腎毒性和嘔吐為主,而gemcitabine常見 thrombocytopenia。這樣,毒性不至於互相加成,發生副作用也不會弄不清是那一種藥物造成。不過,要是不得已必須使用毒性類似的藥物,來作 combination,就要適當的減輕劑量,以降低毒性。在tolerale範圍內,每一種藥物,應該盡量用到可能的最大劑量。像cisplatin, 可以用到100-150mg/kg。Interval方面,前面說過,chemotherapy之後,腫瘤會重新開始成長,所以在病人及副作用能夠容許的 範圍下,應該儘量縮短治療interval。

 

病人評估

在開始治療之前,我們應該選評估病人的performance status。一般有兩種方法,一是ECOG(表二),二是Karnofosky。通常,由於ECOG比較簡單,所以也比較常用。從零分到四分,很像heart failure的functional class。

基本上,進行chemotherapy的performance status最好在兩分以內。可是在某些情形,例如germ cell tumor從來沒有治療過,或是像lymphoma,雖然百分之百bed ridden,仍然可以考慮治療。

Vascular Access

開始治療前,最好為病人裝一個比較理想的人工血管。有三種型式可以選擇。1.tunneled catheter(Hickman) 2.Subcutaneous device(port-A catheter) 3.jpercutaneously inserted central venous catheter(PICC). Hickman是比較粗的管路,可以transfusion,一般用在血液科,作骨髓移植的病人,在病房比較少見。PICC,現在X光科配合我們,也做得 不錯。如果病人的狀況不是很好,沒有辦法長期維持同一個姿勢,希望維持一個hort term的access,PICC是很好的選擇。基本上,這種管路可以用三個月,不必用heparin沖洗,normal saline就可以。它的末段是一個Groshiong,血液不會逆流回來,國外經常使用,國內因為比較潮濕,管路有一端暴露在外,容易造成污染,所以比 較不常用。Port-A是目前病房最常見到的人工血管。腫瘤科值班,經常遇到的就是小姐請我們確認post-A的位置。它的理想位置應該是在atrium 附近,走向要正確,否則最好還是請科重新調整。有些病人,右側得了breast cancer,可能會從左側放。又有些是SVC syndrome,甚至可以經由腹部放上去,這些是比較特別的情況。

表二

  ECOG Performance Status Scale  

Status           definition

  0             Normal activity

  1             Symptomatic but ambulatory

  2             In bed<50% of time

  3             In bed>50% of time

  4             100% bed-ridden

Chemotherapy的型式

接下來這個部份很重要。根據WHO,有些cancer,chemotherapy是可能可以cure的(表三)曾經有trophoblastic cancer(choriocarcinoma)的case 。在ICU,on endo,on chest tube,照會我們作chemotherapy,後來病人好了,又多活了兩三年。接下來,要釐清一些chemotherapy terminology。Curable disease通常有一個main therapy,譬如colon ca.,main therapy是開刀,而NPC則是放射治療。根據chemotherapy與main therapy而關係,可以區分成各種chemotherapy。在main therapy結束之後而追加的,稱作adjuvant chemotherapy。在main therapy還沒開始之前就作的chemotherapy。則叫作neoadjuvant chemotherapy。如果chemotherapy與radiotherapy同時開始進行,就是CCRT(concurrent chemo-radiotherapy)。

假使疾病在發現的時候,已經擴散開來,是屬於incurable disease,那麼這種治療,無法治癒這種疾病,只是希望藉此而延長病人的survival並改善病人的life quality。稱作palliative chemotherapy。

認識這些chemotherapy 非常重要。我們到病房照顧病人的時候,務必要弄清楚,這個病人的chemotherapy是哪一種。舉例來說,如果病人出了嚴重的 complication,或是chemotherapy的副作用與毒性很大,若是這個病人在進行的是adjuvant chemotherapy,無論如何應該積極搶救,因為這個病人目前是沒有cancer的。反之,假使病人目前正在進行palliative chemotherapy,他的cancer狀態是incurable,可能就不須要太過積極介入,而以減少病人的痛苦為主。

接下來分別介紹,各種型式chemotherapy。 

表三

  Cancers Potentially Curable Even with Systemic Disease  

*Germ cell tumors

*Trophoblastic disease

*Acute lymphoblastic lymphoma

*Acute myeloid leukemia

*Acute promyelocyic leukemia

*Hairy cell leukemia

*Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma

 

Neoadjuvant Chemotherapy 

Neoadjuvant Chemotherapy又叫作induction chemotherapy。因為是在開刀之前進行,tumor本身以及周圍的vascular bed沒有遭到破壞,所以我們所施打的chemotherapy,可以有很好的drug delivery。打完之後可以縮小tumor的體積,以利手術或者radiotherapy的進行。甚至於tumor完全消失都有可能。而且早期施打 chemotherapy,可以早期消滅潛在的micrometasis。另一個好處是,病人在此時尚未接受開刀或放射治療,病人的體能、耐受力方面都比 較好。比較可以給他Adequate dose,打完之後,也較容易評估regimen的response。但neoadjuvant chemotherapy也有一些缺點。它延遲病人接受main therapy的時間,所以選擇regimen的時候,一定要確定它有好的response,不容許病人在接受neoadjuvant chemotherapy期間disease progression。因此就不願意接受main therapy。可是基本上,他又需要main therapy的local control,造成許多困擾。當然,也有些病人因為toxicity太高而跑掉不願意繼續接受治療。Neoadjuvant chemotherapy進行的時間比較久,花費也比較高一些,也可能因為chemotherapy而產生將來一些drug resistance的問題。  

(表四) 列出目前進行neoadjuvant chemotherapy的cancer。其中,ovarian cancer可以用taxol,NPC六公分以上,會先refer給我們作neoadjuvant。

  目前有一個而好的例子是Head and neck cancer,response rate高達百分之八十以上。

 

  (表四)列出目前進行neoadjuvant chemotherapy的cancer。其中,ovarian cancer可以用taxol,NPC六公分以上,會先refer給我們作neoadjuvant。

  目前有一個而好的例子是Head and neck cancer,response rate高達百分之八十以上。

  表四 

  Neoadjuvant Chemotherapy:Climical Roles in 

*Limb osteosarcoma

*Head and neck squamous cell ca.

*Bladder transitional cell ca.

*Ovarian ca.

*Breast ca.

*Nasopharyngeal cancer

Adjuvant Chemotherapy

Adjuvant chemotherapy首先要注意,要找一個highly effective,low toxicity的regimen。因為那個時候,病人的cancer已經被main therapy eradicate,例如gastric cancer已經被surgically removed,當時病人是cancer free的狀態,打chemotherapy的目的,是要延長病人的survival,降低toxicity。要注意的是,因為是cancer free的狀態,沒有所謂response rate的問題,所以應該要選擇有效的藥物,而且要,越早開始越好。一般認為要在一個月內開始。儘可能用到較大的劑量。進行的時間,一般是六個月。因為骨 髓毒性,以及其它的恢復時間,通常三到四個星期打一個course。

Adjuvant chemotherapy的限制,是在以local recurrence為主的cancer。例如buccal cancer。因為在開完刀後,它的anatomy,vascular bed已經被破壞,所以chemotherapy效果可能很差。另外像pancreatic cancer,最近發現chemotherapy可以延長病人的survival,可是假若病人開完刀,在身體和心理狀況都受到很大的trauma,再作chemotherapy,可能有所困難。

目前的定論,adjuvant確定有效的cancer如(表五)。這很重要,考試常考。其中內科醫師比較常遇到的,是colon cancer,Duke’s C以及breast cancer。  

表五 

  Cancers Adjuvant Chemotherapy if Established Benefit 

*Colon rectal cancer(Duke’s C)

*Breast cancer

*Ovarian cancer

*Osteosarcoma

*Ewing’s sarcoma

*Neublastoma

*Retinoblastoma

*Soft tissue sarcoma

*Wilms’tumor

CCRT

Chemotherapy 以systemic effect為主,Radiotherapy以local effect為主,所以把chemotherapy和radiotherapy加在一起,就同時有了systemic和local effect。其中尤其重要的是radiation sensitizer又叫作radiation enhancer。目前已知5-FU,cisplatin和gemcitabine都是很好的sensitizer。缺點方面«CRT的toxicity 絕對是增加的。另外由於chemotherapy的toxicity會影響到radiotherapy的進行,有時因為太toxic而中斷 radiotherapy。也可能會因而減少standard dose。因為CCRT toxicity較多,所以需要比較好的supportive care。在目前全院病床吃緊的狀況下,我們有時候不太敢進行。目前可以作CCRT的腫瘤如表。其中確定有效的有三種。一是NPC。二是Esophageal cancer。三是Cervical cancer。  

Palliative Chemotherapy

Palliative chemotherapy是大家到病房去看到最大的一個族群。許多的clinical trial也是在這些病人上面進行。它運用在solid tumor的disseminated disease無法用local therapy治療者。它可以減少病人的disease related symptoms並prolong life。很多cancer對palliative chemotherapy都有反應(表六)。舉gastric ca為例。Overall response rate大約是30-40%。症狀改善病人有56-60%。平均survival12個月。若是沒有效,病人大概3到4個月expire。有效的病人,可以維持3到4個月的normal life。本來不能吃的病人,現在可以吃。本來不能出院,現在可以回家,對病人的life quality,有相當大的幫助。

另外有些tumor,經過長久的經驗,被証實是chemotherapy無效的。不過也有一些clinicaltrial在進行。像hepatoma嘗試用adriamycin和gemcitabine,治療等等。

 

表六 

  Cancers Palliative Benefit Only in Metastastic Disease 

*lung cancer

*ovarian cancer

*CML and CLL

*Anal cancer

*Bladder cancer

*Endometrial ca.

*Stomach cancer

*Breast cancer

*Prostate cancer

*Kaposi’s sarcoma(non-HIV)

*colorectal cancer

*cervical cancer

*head and neck cancer

*esophageal cancer

*Adult soft tissue sarcoma

*indolent AIDS related lymphoma and Kaposi’s sarcoma

 

Response的評估

Chemotherapy打完,我們當然要去評估它的response。基本上,治療前治療後,要用同一個工具去評估。CT就是CT,echo就是echo。一般比較常採用的,還是WHO的criteria。不過,假如這個tumor size不是那麼容易被測量出來,就可以利用其它方法。

  --------- time to progression

       --------- overall survival

       --------- clinical benefit

       --------- quality of life

  其中,現在認可pancreatic cancer和gastric cancer都可以用clinical benefit來評估。

WHO的評量,是在1980年左右發表。現在有一個新的criteria可以使用(表七)。將來很可能會取代WHO criteria,不過目前尚未普遍使用。 

表七 

WHO vs RECIST
Best response WHO RECIST
CR Disappearance,confined at 4 wks Disappearance,confined at 4 wks
PR 50%decrease 30%decrease
SD Neither PR or PD met Neither PR or PD met
PD 25% increase,no CR,PR,SD documented before 25% increase,no CR,PR,SD documented before

化學治療的副作用

接下來為各位介紹副作用,根據時間來區分。我們只提兩週以內的副作用,因為這是住院期間常常見到的。

24到72小時之內,我們可能見到extravasation,hypersitivity reaction,nausea/vimiting。3天到7天,則以mucositis和diarrhea為主。7到14天以後,bone marrow的toxicity出現,就有neutropenia,thrombocytopenia等等問題。這些副作用的嚴重程度不一。依照WHO的標準,可以區分成5個grade(表八)。

以嘔吐來說,如果完全沒有吐,就是grade 0。每天到兩次,叫作grade 1,二到五次則是grade 2,以此類推。Grade 3以上,稱作嚴重的副作用。像mucositis的區分,是grade 2還可以吃得下去,grade 3就不能吃。可以看到grade 3以上,幾乎都快要到可以住院的標準了。假如發生了grade 3以上的嚴重副作用,代表你下一次所作的chemotherapy可能需要調整劑量。 

表八

  WHO toxicity criteria 

 

0

1

2

3

4

Vomiting

None

1 episode in 24hours

2-5episode in 24hours

6-10episode in 24hours

>10episode in 24hours

Mucositis

None

Painless ulcer

Painful ulcer or erythema,

Painful ulcer or erythema,

Mucosal necrosis,

 

 

Erythema

Can still eat

Can not eat

Need parenteral support

Diarrhea

None

Increasestool

Increasestool

Increasestool

Increasestool

 

 

2-3times/day

4-6times/day

7-9times/day

>10times/day

WBC

>4000

3000-3900

2000-2900

1000-1900

<1000

Platelet

WNL

75000-WNL

50000-75000

25000-50000

<25000

嘔吐

定義上,發生在24 小時以內的,稱作acute emesis,24小時以後,則叫作delayed emesis。大部份emesis,是cisplatin,所產生。另外,還有一種叫作anticipatory emesis,是在打chemotherapy之前就有的。有些病人是由於以往不好旳經驗或者聽別人說起,所以讓他看到藥,或是看到醫生護士穿著白衣服, 就開始吐。這是人古典制約反應的一部分,非常難以治療。至於acute和delayed emesis則有很好的藥物。Serotonin(5-HT3)receptor antagonist(Ondensetron)(zofran)加上steroid是目前的golden rule。不過健保目前對於5HT3 antagonist只給付在使用cisplatin的病人。如果你在值班的時候用zofran為病人止吐,第二天可能會被主治醫師駡。至於 primperan一般用在chemotherapy的劑量是>3mg/kg,算起來要打18支之多,很容易發生EPS的副作用,目前已經不多。

 

Extravasation

Extravasation 依程度不同,可以分四級。Venous flare其實沒有extravasation,只是在chemotherapy所經過的血管上有些痕跡。Phlebitis則是已經到發炎的程度。這兩 種比較不成問題,只要一些局部冰敷,一段時間後都能恢復。比較嚴重的是cellulitis和local tissue necrosis,這些都會造成問題甚至有法律糾紛。

Chemotherapy的藥物,依嚴重性可以分成vesicant,irritant和non-vesicant。這是程度的不同而己。一較容易造成tissue necrosis的藥物,如(表九)。其中,在病房會要求各位iv push的藥物有daunorubicin,doxorubicin,epirubicin,mitomycin,bleomycin,vincristine與vinblastin。

有一些guidelines可以作為施打這些藥物的方針。

首先要確定iv line的暢通,最好是剛剛建立好的iv,不要那種剛好到三天要換的。也不要在常動的關節附近,如手肘、手腕等等。如果可能的話,儘量從central line給藥。為了這個目的,很多人都已經裝設好了port-A cath。建立iv line時,盡量避免一些部位,例如已經說過lymph node dissection的地方。在打藥的時候,如果要作test,要用normal saline作test,不要一邊打一邊用同一支針作回抽的動作。有些小姐喜歡在打iv的地方蓋很多紗布,打藥的時候,最好把那些東西拿掉,看清楚再打。最重匚的是,一邊打藥,一邊要詢問病人有沒有不舒服的感覺,不要病人一邊睡覺,一邊打藥。

那麼,要是真的發生了怎麼辦?當然,首先要做的就是立刻把正在注射的藥物停止。在針頭拔出之前,盡量試著將管路中的液體抽掉一些。立刻把手臂抬高。一般採用冰敷,但是要注意vinca類的藥物,像vincristine和vinblastin,要用熱敷。書上有提到anti-dote,但是本院沒有。第二天,白班的醫師就應該去評估,如果他的傷口不好,就得儘可能及早surgical intervention。

 

表九

  Cytotoxic Agents Reported to Cause Tissue Necrosis After Extravasatiopn 

Daunorubicin

Doxorubicin

Epirubicin

Mitoxantrone

Mitomycin

Bleomycin

Cispaltin

5-FU

Vincristine

Vinblastin

VP-16

Vinorelbine

Taxol

 Hypersensitivity Reaction

再來要提到hypersenitivity reaction的問題。大家或許覺得有點奇怪,chemotherapy還有type I hypersensitivity reaction,和penicillin一樣?。會發生這樣現象的藥物。有toxane(taxol and docetaxel),bleomycin和L-asparaginase。又以前面兩種為主。發生了狀況,和penicillin一樣,急救方法都是 steroid,epinephrine。為了預防這類情況,大部份都有pre-medication。給藥之前,要注意小姐pre- medication給了沒有。

Mucositis

再來談到mucositis, 大概在chemotherapy之後5-10天左右出現。常見的藥物是5-FU和methotrexate。當然radiotherapy也會加重 mucositis。預防的方式有兩個,一是cryotherapy,建議病人含冰塊,效果不是很理想。二是維持良好的口腔衛生。治療方面,以 supportive為主。可以給病人適當的止痛。當病人有infection sign出現的時候,特別像herpes以及fungus infection,要給予適當的抗生素。或者anti-fungal agent。  

Neutropenic Fever與Anemia和Thrombocytopenia

Chemotherapy 之後有一個內科急症,就是neutropenic fever。當ANC<1000/ul的時候,病人的扺抗非常差。感染的來源,多半是GI, GU, respiratory tract, skin & soft tissue。所以culture要通這幾個地方著手。要作blood culture,urine culture,還有一些catheter culture例如port-A,CVP等等。假如病人有很厲害的mucositis,要小心口腔細菌,所以在抗生素的選用上,penicillin或是 clincamycin,可能是需要的。值得注意的是,在neutropenia的階段,作U/A並不準確,可以直接留Urine culture。

在抗生素方面。一開始的時候可以給一些針對pseudomonas 的抗生素。簡單的,就是piperacillin加上amikin。3天之後,如果仍然fever,就可以改成第三代cephalosporin或是加上 vancomycin。在極少數的狀況下,fever持續了5-7天,這時就有必要加上amphotericin-B。

關於GCSF的使用,目前健保的標準仍然沒有更改。

在第一次chemotherapy 治療的病人不建議使用。如果上一次治療,已經發生嚴重neutropenia者,那麼第二次可以給予預防性投藥。如果目前病人只有 neutropenia,但是沒有fever,也不建議使用。當然,在一個febrile neutropenia的狀態之下,特別是加上pneumonia,hypotensionrgan failure infection使用GCSF很合理。至於在CCRT則不建議使用。劑量方面,成人的建議量是5ug/kg/day,從chemotherapy作完後 24-72小時內開始,最好是24小時就開始,用到ANC恢復正常為止,一般是7-10天。

做完chemotherapy後,產生anemia和thrombocytopenia的問題。Hb<8 g/dl,可以考慮輸血。或者病人的Hb>8 g/dl,可是症狀嚴重亦可。Platelet方面,以<20000/ul為準,20000以下,容易產生spontaneous bleeding,所以應該platelet transfusion,但也不是說20000以上一定不能輸,如果與病人有active bleeding的話,還是可以transfusion。