腫瘤的基本特性
談到化學治療,首先要認識腫瘤的基本特性。以Cell
Cycle來看,化學治療之所以能殺死腫瘤細胞,是因為腫瘤細胞經常在Cell
Cycle中進行分裂繁殖。同樣的,它的毒性影響所及的頭髮,胃腸和骨髓的細胞,也是因為在Cell
Cycle之中而受到影響。
臨床上可以偵測到的腫瘤,大約是一公分大小。這樣的腫瘤,大概經過三十代的細胞分裂,細胞數約十的九次方。假如我們從十的九次方開始對病人治療,沒有把病人cure,臨床上腫瘤就重新開始繁殖,然後我們又再施予化學治療,腫瘤細胞又再度減少,如此周而復始。假如能夠cure,最後的階段,有一些residual
tumor,需要靠immune mechanism來解決,這是理想狀況。大部分病人,腫瘤都會繼續繁殖,到十的十二次方左右,造成死亡。十的九次方以前的腫瘤,臨場上無法監測得知,稱作latent
growth。化學治療,如果要達到最理想,最好是在latent期間就開始。所以如何增加detection的能力,值得探討。
Chemotherapy作用機轉
Chemotherapy依作用機轉不同,可以分成以下六類(表一)。舉例來說,alkylating
agent常用的像cisplatin,說到antimetabolite就有5-FU和gemcitabine。Antibiotics有anthracycline
(adriamycin),mitomycin等。Vinca方面,傳統的有vincrisine,vinblastine現在又有taxol,taxotere。有一些機轉比較特殊,例如,DDT提煉出來的,就不列在以上各類的範圍類。
表一
Chemotherapeutic Agents
*alkylating
agents
*antimetabolites
*anti-tumor
antibiotics
*plant
alkaloid
*hormone
agents
*miscellaneous |
化學治療前的準備
進行化孚治療之前,任何physician,必須有一些基本的考量。首先是對於要治療的疾病,natural
course的了解,對於我們做要使用的藥物,pharmacology的了解,它對於腫瘤的效用不管是in
vitro或是in vivo有什麼effect,還有臨床上病人的狀況,包括營養狀況,感染的狀況,血液相的情形,還有心理情緒的評量,以及活動度。另外,還要注意病人,有一個好的vascular
access,以避免衍生不必要的副作用。由於腫瘤和化學治療本身,都容易產生許多問題與副作用。所以還要有好的supportive
care,以及monitor病人的能力。例如病人治療之後有不舒服症狀,我們要知道那是chemotherapy副作用還是disease
progression,才能選擇正確的處理方式。
藥物與劑量的原則
現在對chemotherapy
的觀念,認為combination therapy比single
agent來得有效,所以很多人到腫瘤科病房,會被各種combination搞的暉頭轉向。Combination的原則,首先,只有證實有效的藥物,
才會被使用。例如我們要治療肺癌,cisplatin和gemcitabine,都是被證實有效的藥物,而且它們的作用機轉不同,所以這種
combination是不錯的選擇。再來,這些藥物的毒性,最好各不相同。例如cisplatin以腎毒性和嘔吐為主,而gemcitabine常見
thrombocytopenia。這樣,毒性不至於互相加成,發生副作用也不會弄不清是那一種藥物造成。不過,要是不得已必須使用毒性類似的藥物,來作
combination,就要適當的減輕劑量,以降低毒性。在tolerale範圍內,每一種藥物,應該盡量用到可能的最大劑量。像cisplatin,
可以用到100-150mg/kg。Interval方面,前面說過,chemotherapy之後,腫瘤會重新開始成長,所以在病人及副作用能夠容許的
範圍下,應該儘量縮短治療interval。
病人評估
在開始治療之前,我們應該選評估病人的performance
status。一般有兩種方法,一是ECOG(表二),二是Karnofosky。通常,由於ECOG比較簡單,所以也比較常用。從零分到四分,很像heart
failure的functional class。
基本上,進行chemotherapy的performance
status最好在兩分以內。可是在某些情形,例如germ cell
tumor從來沒有治療過,或是像lymphoma,雖然百分之百bed
ridden,仍然可以考慮治療。
Vascular
Access
開始治療前,最好為病人裝一個比較理想的人工血管。有三種型式可以選擇。1.tunneled
catheter(Hickman) 2.Subcutaneous device(port-A catheter)
3.jpercutaneously inserted central venous catheter(PICC).
Hickman是比較粗的管路,可以transfusion,一般用在血液科,作骨髓移植的病人,在病房比較少見。PICC,現在X光科配合我們,也做得
不錯。如果病人的狀況不是很好,沒有辦法長期維持同一個姿勢,希望維持一個hort
term的access,PICC是很好的選擇。基本上,這種管路可以用三個月,不必用heparin沖洗,normal
saline就可以。它的末段是一個Groshiong,血液不會逆流回來,國外經常使用,國內因為比較潮濕,管路有一端暴露在外,容易造成污染,所以比
較不常用。Port-A是目前病房最常見到的人工血管。腫瘤科值班,經常遇到的就是小姐請我們確認post-A的位置。它的理想位置應該是在atrium
附近,走向要正確,否則最好還是請科重新調整。有些病人,右側得了breast cancer,可能會從左側放。又有些是SVC
syndrome,甚至可以經由腹部放上去,這些是比較特別的情況。
表二
ECOG
Performance Status Scale
Status definition
0
Normal activity
1
Symptomatic but ambulatory
2
In bed<50% of time
3
In bed>50% of time
4
100% bed-ridden |
Chemotherapy的型式
接下來這個部份很重要。根據WHO,有些cancer,chemotherapy是可能可以cure的(表三)曾經有trophoblastic
cancer(choriocarcinoma)的case 。在ICU,on endo,on chest tube,照會我們作chemotherapy,後來病人好了,又多活了兩三年。接下來,要釐清一些chemotherapy
terminology。Curable disease通常有一個main therapy,譬如colon
ca.,main therapy是開刀,而NPC則是放射治療。根據chemotherapy與main
therapy而關係,可以區分成各種chemotherapy。在main therapy結束之後而追加的,稱作adjuvant
chemotherapy。在main therapy還沒開始之前就作的chemotherapy。則叫作neoadjuvant
chemotherapy。如果chemotherapy與radiotherapy同時開始進行,就是CCRT(concurrent
chemo-radiotherapy)。
假使疾病在發現的時候,已經擴散開來,是屬於incurable
disease,那麼這種治療,無法治癒這種疾病,只是希望藉此而延長病人的survival並改善病人的life
quality。稱作palliative chemotherapy。
認識這些chemotherapy
非常重要。我們到病房照顧病人的時候,務必要弄清楚,這個病人的chemotherapy是哪一種。舉例來說,如果病人出了嚴重的
complication,或是chemotherapy的副作用與毒性很大,若是這個病人在進行的是adjuvant
chemotherapy,無論如何應該積極搶救,因為這個病人目前是沒有cancer的。反之,假使病人目前正在進行palliative
chemotherapy,他的cancer狀態是incurable,可能就不須要太過積極介入,而以減少病人的痛苦為主。
接下來分別介紹,各種型式chemotherapy。
表三
Cancers
Potentially Curable Even with Systemic Disease
*Germ
cell tumors
*Trophoblastic
disease
*Acute
lymphoblastic lymphoma
*Acute
myeloid leukemia
*Acute promyelocyic leukemia
*Hairy
cell leukemia
*Hodgkin’s
disease and non-Hodgkin’s lymphoma |
Neoadjuvant Chemotherapy
Neoadjuvant
Chemotherapy又叫作induction chemotherapy。因為是在開刀之前進行,tumor本身以及周圍的vascular
bed沒有遭到破壞,所以我們所施打的chemotherapy,可以有很好的drug
delivery。打完之後可以縮小tumor的體積,以利手術或者radiotherapy的進行。甚至於tumor完全消失都有可能。而且早期施打
chemotherapy,可以早期消滅潛在的micrometasis。另一個好處是,病人在此時尚未接受開刀或放射治療,病人的體能、耐受力方面都比
較好。比較可以給他Adequate dose,打完之後,也較容易評估regimen的response。但neoadjuvant
chemotherapy也有一些缺點。它延遲病人接受main
therapy的時間,所以選擇regimen的時候,一定要確定它有好的response,不容許病人在接受neoadjuvant
chemotherapy期間disease progression。因此就不願意接受main therapy。可是基本上,他又需要main
therapy的local
control,造成許多困擾。當然,也有些病人因為toxicity太高而跑掉不願意繼續接受治療。Neoadjuvant
chemotherapy進行的時間比較久,花費也比較高一些,也可能因為chemotherapy而產生將來一些drug
resistance的問題。
(表四)
列出目前進行neoadjuvant chemotherapy的cancer。其中,ovarian
cancer可以用taxol,NPC六公分以上,會先refer給我們作neoadjuvant。
目前有一個而好的例子是Head
and neck cancer,response rate高達百分之八十以上。
(表四)列出目前進行neoadjuvant
chemotherapy的cancer。其中,ovarian cancer可以用taxol,NPC六公分以上,會先refer給我們作neoadjuvant。
目前有一個而好的例子是Head
and neck cancer,response rate高達百分之八十以上。
表四
Neoadjuvant Chemotherapy:Climical Roles in
*Limb
osteosarcoma
*Head
and neck squamous cell ca.
*Bladder
transitional cell ca.
*Ovarian
ca.
*Breast
ca.
*Nasopharyngeal
cancer |
Adjuvant
Chemotherapy
Adjuvant
chemotherapy首先要注意,要找一個highly effective,low
toxicity的regimen。因為那個時候,病人的cancer已經被main therapy eradicate,例如gastric
cancer已經被surgically removed,當時病人是cancer
free的狀態,打chemotherapy的目的,是要延長病人的survival,降低toxicity。要注意的是,因為是cancer
free的狀態,沒有所謂response
rate的問題,所以應該要選擇有效的藥物,而且要,越早開始越好。一般認為要在一個月內開始。儘可能用到較大的劑量。進行的時間,一般是六個月。因為骨
髓毒性,以及其它的恢復時間,通常三到四個星期打一個course。
Adjuvant
chemotherapy的限制,是在以local recurrence為主的cancer。例如buccal
cancer。因為在開完刀後,它的anatomy,vascular bed已經被破壞,所以chemotherapy效果可能很差。另外像pancreatic
cancer,最近發現chemotherapy可以延長病人的survival,可是假若病人開完刀,在身體和心理狀況都受到很大的trauma,再作chemotherapy,可能有所困難。
目前的定論,adjuvant確定有效的cancer如(表五)。這很重要,考試常考。其中內科醫師比較常遇到的,是colon
cancer,Duke’s C以及breast cancer。
表五
Cancers Adjuvant Chemotherapy if Established Benefit
*Colon
rectal cancer(Duke’s C)
*Breast
cancer
*Ovarian
cancer
*Osteosarcoma
*Ewing’s
sarcoma
*Neublastoma
*Retinoblastoma
*Soft
tissue sarcoma
*Wilms’tumor |
CCRT
Chemotherapy
以systemic effect為主,Radiotherapy以local
effect為主,所以把chemotherapy和radiotherapy加在一起,就同時有了systemic和local
effect。其中尤其重要的是radiation sensitizer又叫作radiation
enhancer。目前已知5-FU,cisplatin和gemcitabine都是很好的sensitizer。缺點方面ÇCRT的toxicity
絕對是增加的。另外由於chemotherapy的toxicity會影響到radiotherapy的進行,有時因為太toxic而中斷
radiotherapy。也可能會因而減少standard dose。因為CCRT toxicity較多,所以需要比較好的supportive
care。在目前全院病床吃緊的狀況下,我們有時候不太敢進行。目前可以作CCRT的腫瘤如表。其中確定有效的有三種。一是NPC。二是Esophageal
cancer。三是Cervical cancer。
Palliative
Chemotherapy
Palliative
chemotherapy是大家到病房去看到最大的一個族群。許多的clinical
trial也是在這些病人上面進行。它運用在solid tumor的disseminated
disease無法用local therapy治療者。它可以減少病人的disease
related symptoms並prolong life。很多cancer對palliative chemotherapy都有反應(表六)。舉gastric
ca為例。Overall response rate大約是30-40%。症狀改善病人有56-60%。平均survival12個月。若是沒有效,病人大概3到4個月expire。有效的病人,可以維持3到4個月的normal
life。本來不能吃的病人,現在可以吃。本來不能出院,現在可以回家,對病人的life
quality,有相當大的幫助。
另外有些tumor,經過長久的經驗,被証實是chemotherapy無效的。不過也有一些clinicaltrial在進行。像hepatoma嘗試用adriamycin和gemcitabine,治療等等。
表六
Cancers Palliative Benefit Only in Metastastic Disease
*lung
cancer
*ovarian
cancer
*CML
and CLL
*Anal
cancer
*Bladder
cancer
*Endometrial
ca.
*Stomach
cancer
*Breast
cancer
*Prostate
cancer
*Kaposi’s
sarcoma(non-HIV)
*colorectal
cancer
*cervical
cancer
*head
and neck cancer
*esophageal
cancer
*Adult
soft tissue sarcoma
*indolent
AIDS related lymphoma and Kaposi’s sarcoma |
Response的評估
Chemotherapy打完,我們當然要去評估它的response。基本上,治療前治療後,要用同一個工具去評估。CT就是CT,echo就是echo。一般比較常採用的,還是WHO的criteria。不過,假如這個tumor
size不是那麼容易被測量出來,就可以利用其它方法。
---------
time to progression
---------
overall survival
---------
clinical benefit
--------- quality of life
其中,現在認可pancreatic
cancer和gastric cancer都可以用clinical benefit來評估。
WHO的評量,是在1980年左右發表。現在有一個新的criteria可以使用(表七)。將來很可能會取代WHO
criteria,不過目前尚未普遍使用。
表七
WHO
vs RECIST
|
Best response
|
WHO |
RECIST
|
CR
|
Disappearance,confined at 4 wks |
Disappearance,confined at 4 wks |
PR |
50%decrease
|
30%decrease |
SD |
Neither PR or PD met |
Neither PR or PD met
|
PD |
25% increase,no CR,PR,SD documented before |
25% increase,no CR,PR,SD documented before
|
化學治療的副作用
接下來為各位介紹副作用,根據時間來區分。我們只提兩週以內的副作用,因為這是住院期間常常見到的。
24到72小時之內,我們可能見到extravasation,hypersitivity
reaction,nausea/vimiting。3天到7天,則以mucositis和diarrhea為主。7到14天以後,bone
marrow的toxicity出現,就有neutropenia,thrombocytopenia等等問題。這些副作用的嚴重程度不一。依照WHO的標準,可以區分成5個grade(表八)。
以嘔吐來說,如果完全沒有吐,就是grade
0。每天到兩次,叫作grade 1,二到五次則是grade 2,以此類推。Grade
3以上,稱作嚴重的副作用。像mucositis的區分,是grade 2還可以吃得下去,grade
3就不能吃。可以看到grade 3以上,幾乎都快要到可以住院的標準了。假如發生了grade
3以上的嚴重副作用,代表你下一次所作的chemotherapy可能需要調整劑量。
表八
WHO toxicity
criteria
|
0
|
1
|
2
|
3
|
4
|
Vomiting
|
None
|
1
episode in 24hours
|
2-5episode
in 24hours
|
6-10episode
in 24hours
|
>10episode
in 24hours
|
Mucositis
|
None
|
Painless
ulcer
|
Painful
ulcer or erythema,
|
Painful
ulcer or erythema,
|
Mucosal
necrosis,
|
|
|
Erythema
|
Can
still eat
|
Can
not eat
|
Need
parenteral support
|
Diarrhea
|
None
|
Increasestool
|
Increasestool
|
Increasestool
|
Increasestool
|
|
|
2-3times/day
|
4-6times/day
|
7-9times/day
|
>10times/day
|
WBC
|
>4000
|
3000-3900
|
2000-2900
|
1000-1900
|
<1000
|
Platelet
|
WNL
|
75000-WNL
|
50000-75000
|
25000-50000
|
<25000
|
嘔吐
定義上,發生在24
小時以內的,稱作acute emesis,24小時以後,則叫作delayed
emesis。大部份emesis,是cisplatin,所產生。另外,還有一種叫作anticipatory
emesis,是在打chemotherapy之前就有的。有些病人是由於以往不好旳經驗或者聽別人說起,所以讓他看到藥,或是看到醫生護士穿著白衣服,
就開始吐。這是人古典制約反應的一部分,非常難以治療。至於acute和delayed
emesis則有很好的藥物。Serotonin(5-HT3)receptor
antagonist(Ondensetron)(zofran)加上steroid是目前的golden rule。不過健保目前對於5HT3
antagonist只給付在使用cisplatin的病人。如果你在值班的時候用zofran為病人止吐,第二天可能會被主治醫師駡。至於
primperan一般用在chemotherapy的劑量是>3mg/kg,算起來要打18支之多,很容易發生EPS的副作用,目前已經不多。
Extravasation
Extravasation
依程度不同,可以分四級。Venous
flare其實沒有extravasation,只是在chemotherapy所經過的血管上有些痕跡。Phlebitis則是已經到發炎的程度。這兩
種比較不成問題,只要一些局部冰敷,一段時間後都能恢復。比較嚴重的是cellulitis和local tissue
necrosis,這些都會造成問題甚至有法律糾紛。
Chemotherapy的藥物,依嚴重性可以分成vesicant,irritant和non-vesicant。這是程度的不同而己。一較容易造成tissue
necrosis的藥物,如(表九)。其中,在病房會要求各位iv
push的藥物有daunorubicin,doxorubicin,epirubicin,mitomycin,bleomycin,vincristine與vinblastin。
有一些guidelines可以作為施打這些藥物的方針。
首先要確定iv
line的暢通,最好是剛剛建立好的iv,不要那種剛好到三天要換的。也不要在常動的關節附近,如手肘、手腕等等。如果可能的話,儘量從central
line給藥。為了這個目的,很多人都已經裝設好了port-A
cath。建立iv line時,盡量避免一些部位,例如已經說過lymph
node dissection的地方。在打藥的時候,如果要作test,要用normal
saline作test,不要一邊打一邊用同一支針作回抽的動作。有些小姐喜歡在打iv的地方蓋很多紗布,打藥的時候,最好把那些東西拿掉,看清楚再打。最重匚的是,一邊打藥,一邊要詢問病人有沒有不舒服的感覺,不要病人一邊睡覺,一邊打藥。
那麼,要是真的發生了怎麼辦?當然,首先要做的就是立刻把正在注射的藥物停止。在針頭拔出之前,盡量試著將管路中的液體抽掉一些。立刻把手臂抬高。一般採用冰敷,但是要注意vinca類的藥物,像vincristine和vinblastin,要用熱敷。書上有提到anti-dote,但是本院沒有。第二天,白班的醫師就應該去評估,如果他的傷口不好,就得儘可能及早surgical
intervention。
表九
Cytotoxic Agents Reported to Cause Tissue Necrosis After
Extravasatiopn
Daunorubicin
Doxorubicin
Epirubicin
Mitoxantrone
Mitomycin
Bleomycin
Cispaltin
5-FU
Vincristine
Vinblastin
VP-16
Vinorelbine
Taxol |
Hypersensitivity
Reaction
再來要提到hypersenitivity
reaction的問題。大家或許覺得有點奇怪,chemotherapy還有type I hypersensitivity
reaction,和penicillin一樣?。會發生這樣現象的藥物。有toxane(taxol and
docetaxel),bleomycin和L-asparaginase。又以前面兩種為主。發生了狀況,和penicillin一樣,急救方法都是
steroid,epinephrine。為了預防這類情況,大部份都有pre-medication。給藥之前,要注意小姐pre-
medication給了沒有。
Mucositis
再來談到mucositis,
大概在chemotherapy之後5-10天左右出現。常見的藥物是5-FU和methotrexate。當然radiotherapy也會加重
mucositis。預防的方式有兩個,一是cryotherapy,建議病人含冰塊,效果不是很理想。二是維持良好的口腔衛生。治療方面,以
supportive為主。可以給病人適當的止痛。當病人有infection sign出現的時候,特別像herpes以及fungus
infection,要給予適當的抗生素。或者anti-fungal agent。
Neutropenic
Fever與Anemia和Thrombocytopenia
Chemotherapy
之後有一個內科急症,就是neutropenic fever。當ANC<1000/ul的時候,病人的扺抗非常差。感染的來源,多半是GI,
GU, respiratory tract, skin & soft
tissue。所以culture要通這幾個地方著手。要作blood culture,urine culture,還有一些catheter
culture例如port-A,CVP等等。假如病人有很厲害的mucositis,要小心口腔細菌,所以在抗生素的選用上,penicillin或是
clincamycin,可能是需要的。值得注意的是,在neutropenia的階段,作U/A並不準確,可以直接留Urine culture。
在抗生素方面。一開始的時候可以給一些針對pseudomonas
的抗生素。簡單的,就是piperacillin加上amikin。3天之後,如果仍然fever,就可以改成第三代cephalosporin或是加上
vancomycin。在極少數的狀況下,fever持續了5-7天,這時就有必要加上amphotericin-B。
關於GCSF的使用,目前健保的標準仍然沒有更改。
在第一次chemotherapy
治療的病人不建議使用。如果上一次治療,已經發生嚴重neutropenia者,那麼第二次可以給予預防性投藥。如果目前病人只有
neutropenia,但是沒有fever,也不建議使用。當然,在一個febrile
neutropenia的狀態之下,特別是加上pneumonia,hypotensionrgan failure
infection使用GCSF很合理。至於在CCRT則不建議使用。劑量方面,成人的建議量是5ug/kg/day,從chemotherapy作完後
24-72小時內開始,最好是24小時就開始,用到ANC恢復正常為止,一般是7-10天。
做完chemotherapy後,產生anemia和thrombocytopenia的問題。Hb<8
g/dl,可以考慮輸血。或者病人的Hb>8 g/dl,可是症狀嚴重亦可。Platelet方面,以<20000/ul為準,20000以下,容易產生spontaneous
bleeding,所以應該platelet transfusion,但也不是說20000以上一定不能輸,如果與病人有active
bleeding的話,還是可以transfusion。 |