婦女癌症 Women Cancer

腫瘤的基本特性
談到化學治療，首先要認識腫瘤的基本特性。以Cell Cycle來看，化學治療之所以能殺死腫瘤細胞，是因為腫瘤細胞經常在Cell Cycle中進行分裂繁殖。同樣的，它的毒性影響所及的頭髮，胃腸和骨髓的細胞，也是因為在Cell Cycle之中而受到影響。
臨床上可以偵測到的腫瘤，大約是一公分大小。這樣的腫瘤，大概經過三十代的細胞分裂，細胞數約十的九次方。假如我們從十的九次方開始對病人治療，沒有把病人cure，臨床上腫瘤就重新開始繁殖，然後我們又再施予化學治療，腫瘤細胞又再度減少，如此周而復始。假如能夠cure，最後的階段，有一些residual tumor，需要靠immune mechanism來解決，這是理想狀況。大部分病人，腫瘤都會繼續繁殖，到十的十二次方左右，造成死亡。十的九次方以前的腫瘤，臨場上無法監測得知，稱作latent growth。化學治療，如果要達到最理想，最好是在latent期間就開始。所以如何增加detection的能力，值得探討。

Chemotherapy作用機轉
Chemotherapy依作用機轉不同，可以分成以下六類(表一)。舉例來說，alkylating agent常用的像cisplatin，說到antimetabolite就有5-FU和gemcitabine。Antibiotics有anthracycline (adriamycin)，mitomycin等。Vinca方面，傳統的有vincrisine，vinblastine現在又有taxol，taxotere。有一些機轉比較特殊，例如，DDT提煉出來的，就不列在以上各類的範圍類。

化學治療前的準備
進行化孚治療之前，任何physician，必須有一些基本的考量。首先是對於要治療的疾病，natural course的了解，對於我們做要使用的藥物，pharmacology的了解，它對於腫瘤的效用不管是in vitro或是in vivo有什麼effect，還有臨床上病人的狀況，包括營養狀況，感染的狀況，血液相的情形，還有心理情緒的評量，以及活動度。另外，還要注意病人，有一個好的vascular access，以避免衍生不必要的副作用。由於腫瘤和化學治療本身，都容易產生許多問題與副作用。所以還要有好的supportive care，以及monitor病人的能力。例如病人治療之後有不舒服症狀，我們要知道那是chemotherapy副作用還是disease progression，才能選擇正確的處理方式。

藥物與劑量的原則
現在對chemotherapy 的觀念，認為combination therapy比single agent來得有效，所以很多人到腫瘤科病房，會被各種combination搞的暉頭轉向。Combination的原則，首先，只有證實有效的藥物， 才會被使用。例如我們要治療肺癌，cisplatin和gemcitabine，都是被證實有效的藥物，而且它們的作用機轉不同，所以這種 combination是不錯的選擇。再來，這些藥物的毒性，最好各不相同。例如cisplatin以腎毒性和嘔吐為主，而gemcitabine常見 thrombocytopenia。這樣，毒性不至於互相加成，發生副作用也不會弄不清是那一種藥物造成。不過，要是不得已必須使用毒性類似的藥物，來作 combination，就要適當的減輕劑量，以降低毒性。在tolerale範圍內，每一種藥物，應該盡量用到可能的最大劑量。像cisplatin， 可以用到100-150mg/kg。Interval方面，前面說過，chemotherapy之後，腫瘤會重新開始成長，所以在病人及副作用能夠容許的 範圍下，應該儘量縮短治療interval。

病人評估
在開始治療之前，我們應該選評估病人的performance status。一般有兩種方法，一是ECOG(表二)，二是Karnofosky。通常，由於ECOG比較簡單，所以也比較常用。從零分到四分，很像heart failure的functional class。
基本上，進行chemotherapy的performance status最好在兩分以內。可是在某些情形，例如germ cell tumor從來沒有治療過，或是像lymphoma，雖然百分之百bed ridden，仍然可以考慮治療。

Vascular Access
開始治療前，最好為病人裝一個比較理想的人工血管。有三種型式可以選擇。1.tunneled catheter(Hickman) 2.Subcutaneous device(port-A catheter) 3.jpercutaneously inserted central venous catheter(PICC). Hickman是比較粗的管路，可以transfusion，一般用在血液科，作骨髓移植的病人，在病房比較少見。PICC，現在X光科配合我們，也做得 不錯。如果病人的狀況不是很好，沒有辦法長期維持同一個姿勢，希望維持一個hort term的access，PICC是很好的選擇。基本上，這種管路可以用三個月，不必用heparin沖洗，normal saline就可以。它的末段是一個Groshiong，血液不會逆流回來，國外經常使用，國內因為比較潮濕，管路有一端暴露在外，容易造成污染，所以比 較不常用。Port-A是目前病房最常見到的人工血管。腫瘤科值班，經常遇到的就是小姐請我們確認post-A的位置。它的理想位置應該是在atrium 附近，走向要正確，否則最好還是請科重新調整。有些病人，右側得了breast cancer，可能會從左側放。又有些是SVC syndrome，甚至可以經由腹部放上去，這些是比較特別的情況。

Chemotherapy的型式
接下來這個部份很重要。根據WHO，有些cancer，chemotherapy是可能可以cure的(表三)曾經有trophoblastic cancer(choriocarcinoma)的case 。在ICU，on endo，on chest tube，照會我們作chemotherapy，後來病人好了，又多活了兩三年。接下來，要釐清一些chemotherapy terminology。Curable disease通常有一個main therapy，譬如colon ca.，main therapy是開刀，而NPC則是放射治療。根據chemotherapy與main therapy而關係，可以區分成各種chemotherapy。在main therapy結束之後而追加的，稱作adjuvant chemotherapy。在main therapy還沒開始之前就作的chemotherapy。則叫作neoadjuvant chemotherapy。如果chemotherapy與radiotherapy同時開始進行，就是CCRT(concurrent chemo-radiotherapy)。
假使疾病在發現的時候，已經擴散開來，是屬於incurable disease，那麼這種治療，無法治癒這種疾病，只是希望藉此而延長病人的survival並改善病人的life quality。稱作palliative chemotherapy。
認識這些chemotherapy 非常重要。我們到病房照顧病人的時候，務必要弄清楚，這個病人的chemotherapy是哪一種。舉例來說，如果病人出了嚴重的 complication，或是chemotherapy的副作用與毒性很大，若是這個病人在進行的是adjuvant chemotherapy，無論如何應該積極搶救，因為這個病人目前是沒有cancer的。反之，假使病人目前正在進行palliative chemotherapy，他的cancer狀態是incurable，可能就不須要太過積極介入，而以減少病人的痛苦為主。
接下來分別介紹，各種型式chemotherapy。

Neoadjuvant Chemotherapy　
Neoadjuvant Chemotherapy又叫作induction chemotherapy。因為是在開刀之前進行，tumor本身以及周圍的vascular bed沒有遭到破壞，所以我們所施打的chemotherapy，可以有很好的drug delivery。打完之後可以縮小tumor的體積，以利手術或者radiotherapy的進行。甚至於tumor完全消失都有可能。而且早期施打 chemotherapy，可以早期消滅潛在的micrometasis。另一個好處是，病人在此時尚未接受開刀或放射治療，病人的體能、耐受力方面都比 較好。比較可以給他Adequate dose，打完之後，也較容易評估regimen的response。但neoadjuvant chemotherapy也有一些缺點。它延遲病人接受main therapy的時間，所以選擇regimen的時候，一定要確定它有好的response，不容許病人在接受neoadjuvant chemotherapy期間disease progression。因此就不願意接受main therapy。可是基本上，他又需要main therapy的local control，造成許多困擾。當然，也有些病人因為toxicity太高而跑掉不願意繼續接受治療。Neoadjuvant chemotherapy進行的時間比較久，花費也比較高一些，也可能因為chemotherapy而產生將來一些drug resistance的問題。　　
(表四) 列出目前進行neoadjuvant chemotherapy的cancer。其中，ovarian cancer可以用taxol，NPC六公分以上，會先refer給我們作neoadjuvant。
目前有一個而好的例子是Head and neck cancer，response rate高達百分之八十以上。
(表四)列出目前進行neoadjuvant chemotherapy的cancer。其中，ovarian cancer可以用taxol，NPC六公分以上，會先refer給我們作neoadjuvant。
目前有一個而好的例子是Head and neck cancer，response rate高達百分之八十以上。

Adjuvant Chemotherapy
Adjuvant chemotherapy首先要注意，要找一個highly effective，low toxicity的regimen。因為那個時候，病人的cancer已經被main therapy eradicate，例如gastric cancer已經被surgically removed，當時病人是cancer free的狀態，打chemotherapy的目的，是要延長病人的survival，降低toxicity。要注意的是，因為是cancer free的狀態，沒有所謂response rate的問題，所以應該要選擇有效的藥物，而且要，越早開始越好。一般認為要在一個月內開始。儘可能用到較大的劑量。進行的時間，一般是六個月。因為骨 髓毒性，以及其它的恢復時間，通常三到四個星期打一個course。
Adjuvant chemotherapy的限制，是在以local recurrence為主的cancer。例如buccal cancer。因為在開完刀後，它的anatomy，vascular bed已經被破壞，所以chemotherapy效果可能很差。另外像pancreatic cancer，最近發現chemotherapy可以延長病人的survival，可是假若病人開完刀，在身體和心理狀況都受到很大的trauma，再作chemotherapy，可能有所困難。
目前的定論，adjuvant確定有效的cancer如(表五)。這很重要，考試常考。其中內科醫師比較常遇到的，是colon cancer，Duke's C以及breast cancer。

CCRT
Chemotherapy 以systemic effect為主，Radiotherapy以local effect為主，所以把chemotherapy和radiotherapy加在一起，就同時有了systemic和local effect。其中尤其重要的是radiation sensitizer又叫作radiation enhancer。目前已知5-FU，cisplatin和gemcitabine都是很好的sensitizer。缺點方面ÇCRT的toxicity 絕對是增加的。另外由於chemotherapy的toxicity會影響到radiotherapy的進行，有時因為太toxic而中斷 radiotherapy。也可能會因而減少standard dose。因為CCRT toxicity較多，所以需要比較好的supportive care。在目前全院病床吃緊的狀況下，我們有時候不太敢進行。目前可以作CCRT的腫瘤如表。其中確定有效的有三種。一是NPC。二是Esophageal cancer。三是Cervical cancer。

Palliative Chemotherapy
Palliative chemotherapy是大家到病房去看到最大的一個族群。許多的clinical trial也是在這些病人上面進行。它運用在solid tumor的disseminated disease無法用local therapy治療者。它可以減少病人的disease related symptoms並prolong life。很多cancer對palliative chemotherapy都有反應(表六)。舉gastric ca為例。Overall response rate大約是30-40%。症狀改善病人有56-60%。平均survival12個月。若是沒有效，病人大概3到4個月expire。有效的病人，可以維持3到4個月的normal life。本來不能吃的病人，現在可以吃。本來不能出院，現在可以回家，對病人的life quality，有相當大的幫助。
另外有些tumor，經過長久的經驗，被証實是chemotherapy無效的。不過也有一些clinicaltrial在進行。像hepatoma嘗試用adriamycin和gemcitabine，治療等等。

Response的評估
Chemotherapy打完，我們當然要去評估它的response。基本上，治療前治療後，要用同一個工具去評估。CT就是CT，echo就是echo。一般比較常採用的，還是WHO的criteria。不過，假如這個tumor size不是那麼容易被測量出來，就可以利用其它方法。
1. time to progression
2. overall survival
3. clinical benefit
4. quality of life
其中，現在認可pancreatic cancer和gastric cancer都可以用clinical benefit來評估。
WHO的評量，是在1980年左右發表。現在有一個新的criteria可以使用(表七)。將來很可能會取代WHO criteria，不過目前尚未普遍使用。

化學治療的副作用
接下來為各位介紹副作用，根據時間來區分。我們只提兩週以內的副作用，因為這是住院期間常常見到的。
24到72小時之內，我們可能見到extravasation，hypersitivity reaction，nausea/vimiting。3天到7天，則以mucositis和diarrhea為主。7到14天以後，bone marrow的toxicity出現，就有neutropenia，thrombocytopenia等等問題。這些副作用的嚴重程度不一。依照WHO的標準，可以區分成5個grade(表八)。
以嘔吐來說，如果完全沒有吐，就是grade 0。每天到兩次，叫作grade 1，二到五次則是grade 2，以此類推。Grade 3以上，稱作嚴重的副作用。像mucositis的區分，是grade 2還可以吃得下去，grade 3就不能吃。可以看到grade 3以上，幾乎都快要到可以住院的標準了。假如發生了grade 3以上的嚴重副作用，代表你下一次所作的chemotherapy可能需要調整劑量。

嘔吐
定義上，發生在24 小時以內的，稱作acute emesis，24小時以後，則叫作delayed emesis。大部份emesis，是cisplatin，所產生。另外，還有一種叫作anticipatory emesis，是在打chemotherapy之前就有的。有些病人是由於以往不好旳經驗或者聽別人說起，所以讓他看到藥，或是看到醫生護士穿著白衣服， 就開始吐。這是人古典制約反應的一部分，非常難以治療。至於acute和delayed emesis則有很好的藥物。Serotonin(5-HT3)receptor antagonist(Ondensetron)(zofran)加上steroid是目前的golden rule。不過健保目前對於5HT3 antagonist只給付在使用cisplatin的病人。如果你在值班的時候用zofran為病人止吐，第二天可能會被主治醫師駡。至於 primperan一般用在chemotherapy的劑量是>3mg/kg，算起來要打18支之多，很容易發生EPS的副作用，目前已經不多。

Extravasation
Extravasation 依程度不同，可以分四級。Venous flare其實沒有extravasation，只是在chemotherapy所經過的血管上有些痕跡。Phlebitis則是已經到發炎的程度。這兩 種比較不成問題，只要一些局部冰敷，一段時間後都能恢復。比較嚴重的是cellulitis和local tissue necrosis，這些都會造成問題甚至有法律糾紛。
Chemotherapy的藥物，依嚴重性可以分成vesicant，irritant和non-vesicant。這是程度的不同而己。一較容易造成tissue necrosis的藥物，如(表九)。其中，在病房會要求各位iv push的藥物有daunorubicin，doxorubicin，epirubicin，mitomycin，bleomycin，vincristine與vinblastin。
有一些guidelines可以作為施打這些藥物的方針。
首先要確定iv line的暢通，最好是剛剛建立好的iv，不要那種剛好到三天要換的。也不要在常動的關節附近，如手肘、手腕等等。如果可能的話，儘量從central line給藥。為了這個目的，很多人都已經裝設好了port-A cath。建立iv line時，盡量避免一些部位，例如已經說過lymph node dissection的地方。在打藥的時候，如果要作test，要用normal saline作test，不要一邊打一邊用同一支針作回抽的動作。有些小姐喜歡在打iv的地方蓋很多紗布，打藥的時候，最好把那些東西拿掉，看清楚再打。最重要的是，一邊打藥，一邊要詢問病人有沒有不舒服的感覺，不要病人一邊睡覺，一邊打藥。
那麼，要是真的發生了怎麼辦？當然，首先要做的就是立刻把正在注射的藥物停止。在針頭拔出之前，盡量試著將管路中的液體抽掉一些。立刻把手臂抬高。一般採用冰敷，但是要注意vinca類的藥物，像vincristine和vinblastin，要用熱敷。書上有提到anti-dote，但是本院沒有。第二天，白班的醫師就應該去評估，如果他的傷口不好，就得儘可能及早surgical intervention。

Hypersensitivity Reaction
再來要提到hypersenitivity reaction的問題。大家或許覺得有點奇怪，chemotherapy還有type I hypersensitivity reaction，和penicillin一樣？。會發生這樣現象的藥物。有toxane(taxol and docetaxel)，bleomycin和L-asparaginase。又以前面兩種為主。發生了狀況，和penicillin一樣，急救方法都是 steroid，epinephrine。為了預防這類情況，大部份都有pre-medication。給藥之前，要注意小姐pre- medication給了沒有。

Mucositis
再來談到mucositis， 大概在chemotherapy之後5-10天左右出現。常見的藥物是5-FU和methotrexate。當然radiotherapy也會加重 mucositis。預防的方式有兩個，一是cryotherapy，建議病人含冰塊，效果不是很理想。二是維持良好的口腔衛生。治療方面，以 supportive為主。可以給病人適當的止痛。當病人有infection sign出現的時候，特別像herpes以及fungus infection，要給予適當的抗生素。或者anti-fungal agent。

Neutropenic Fever與Anemia和Thrombocytopenia
Chemotherapy 之後有一個內科急症，就是neutropenic fever。當ANC<1000/ul的時候，病人的扺抗非常差。感染的來源，多半是GI, GU, respiratory tract, skin & soft tissue。所以culture要通這幾個地方著手。要作blood culture，urine culture，還有一些catheter culture例如port-A，CVP等等。假如病人有很厲害的mucositis，要小心口腔細菌，所以在抗生素的選用上，penicillin或是 clincamycin，可能是需要的。值得注意的是，在neutropenia的階段，作U/A並不準確，可以直接留Urine culture。
在抗生素方面。一開始的時候可以給一些針對pseudomonas 的抗生素。簡單的，就是piperacillin加上amikin。3天之後，如果仍然fever，就可以改成第三代cephalosporin或是加上 vancomycin。在極少數的狀況下，fever持續了5-7天，這時就有必要加上amphotericin-B。
關於GCSF的使用，目前健保的標準仍然沒有更改。
在第一次chemotherapy 治療的病人不建議使用。如果上一次治療，已經發生嚴重neutropenia者，那麼第二次可以給予預防性投藥。如果目前病人只有 neutropenia，但是沒有fever，也不建議使用。當然，在一個febrile neutropenia的狀態之下，特別是加上pneumonia，hypotensionrgan failure infection使用GCSF很合理。至於在CCRT則不建議使用。劑量方面，成人的建議量是5ug/kg/day，從chemotherapy作完後 24-72小時內開始，最好是24小時就開始，用到ANC恢復正常為止，一般是7-10天。
做完chemotherapy後，產生anemia和thrombocytopenia的問題。Hb<8 g/dl，可以考慮輸血。或者病人的Hb>8 g/dl，可是症狀嚴重亦可。Platelet方面，以<20000/ul為準，20000以下，容易產生spontaneous bleeding，所以應該platelet transfusion，但也不是說20000以上一定不能輸，如果與病人有active bleeding的話，還是可以transfusion。